清華大學干部培訓

　　清華新聞網10月26日電 新發突發病毒性傳染病嚴重威脅全球公共健康，近二十年來，呈現出愈演愈烈、愈發愈快的趨勢。開發廣譜、高效的抗病毒藥物，是應對新發突發病毒性傳染病的有利武器。埃博拉病毒是一種單股負鏈RNA病毒，有著比新冠病毒更高的致病性和死亡率(高達50%)，近幾年在剛果、幾內亞等地多次局部暴發。雖然多發于西非地區，其高致病性和傳染性對全球公共健康仍是一種重大威脅。瑞德西韋是一種直接靶向病毒聚合酶的核苷類似物，具有較好的抗病毒效果。然而，有研究表明病毒的不斷突變會導致病毒對該藥物產生耐受，因此開發有效的抗埃博拉病毒感染藥物迫在眉睫。直接靶向病毒的藥物等可能導致耐藥株的產生，而作用于細胞宿主的藥物則可以很大程度上避免耐藥株的出現。

　　2021年10月，清華大學醫學院丁強課題組與藥學院饒燏課題組合作，在《抗病毒研究》(Antiviral Research)雜志上發表題為“靶向二氫乳清酸脫氫酶的新型喹諾酮類化合物在體外抑制埃博拉病毒感染”(Novel quinolone derivatives targeting human dihydroorotate dehydrogenase suppress Ebola virus infection in vitro)的研究論文。該論文評估了多種新型喹諾酮類化合物抑制埃博拉病毒感染的抗病毒效果，鑒定出兩種高效抑制埃博拉病毒感染的新型化合物，并進一步揭示其通過作用于“嘧啶從頭合成通路”中關鍵的二氫乳清酸脫氫酶DHODH，發揮抗病毒感染活性。該研究成果對治療埃博拉病毒感染具有潛在的臨床轉化應用價值。

　　埃博拉病毒的培養需在生物安全4級(BSL-4)實驗室內進行，因此大大降低了篩選抗病毒藥物的效率。研究團隊首先建立了安全可靠且模擬埃博拉病毒復制的細胞模型，對一系列新型的喹諾酮類化合物的抗病毒活性進行篩選，結果表明RYL-687、RYL-686和RYL-681化合物抑制病毒感染的IC50(半抑制病毒濃度)均比瑞德西韋低，并且細胞毒性非常低。

　　隨后，研究團隊對有效化合物的作用靶點進行了鑒定(圖2)。之前研究表明喹諾酮類化合物可以和“嘧啶從頭合成通路”的二氫乳酸脫氫酶DHODH有相互作用。作者通過外源補給 “嘧啶從頭合成通路”上下游的代謝產物以及體外酶活實驗，證明喹諾酮類化合物通過靶向DHODH發揮抗病毒功能。另外，DHODH還被報道可作為新冠病毒的藥物靶點，提示該靶點的廣譜抗病毒作用。

　　通過與中國科學院武漢國家生物安全實驗室合作，利用埃博拉活病毒，在細胞水平上測試了上述三種化合物的抗病毒效果。化合物在活病毒感染的細胞模型上, 依然展現出比瑞德西韋更低的IC50值(圖3)，進一步證明了以上化合物高效的抗埃博拉病毒感染活性。

　　清華大學醫學院丁強研究員、藥學院饒燏研究員為該論文的共同通訊作者，清華大學醫學院博士生龔明麗、藥學院楊毅慶博士為共同第一作者，武漢國家安全實驗室黃弋和武漢病毒所鄧菲研究員為活病毒研究提供重要支持;上海巴斯德所鐘勁實驗室甘天喻、藥學院饒燏實驗室吳越和高紅英、中檢院王佑春實驗室楊倩倩、聶建輝和黃維金以及復旦大學張榮亦為本研究作出重要貢獻。

　　本研究由中國科學院武漢生物安全國家實驗室先進客戶培育項目、國家自然科學基金、北京市自然科學基金以及清華大學人才引進啟動經費等項目經費的支持下完成。