清華大學(xué)干部培訓(xùn)

　　清華新聞網(wǎng)10月26日電 新發(fā)突發(fā)病毒性傳染病嚴(yán)重威脅全球公共健康，近二十年來(lái)，呈現(xiàn)出愈演愈烈、愈發(fā)愈快的趨勢(shì)。開發(fā)廣譜、高效的抗病毒藥物，是應(yīng)對(duì)新發(fā)突發(fā)病毒性傳染病的有利武器。埃博拉病毒是一種單股負(fù)鏈RNA病毒，有著比新冠病毒更高的致病性和死亡率(高達(dá)50%)，近幾年在剛果、幾內(nèi)亞等地多次局部暴發(fā)。雖然多發(fā)于西非地區(qū)，其高致病性和傳染性對(duì)全球公共健康仍是一種重大威脅。瑞德西韋是一種直接靶向病毒聚合酶的核苷類似物，具有較好的抗病毒效果。然而，有研究表明病毒的不斷突變會(huì)導(dǎo)致病毒對(duì)該藥物產(chǎn)生耐受，因此開發(fā)有效的抗埃博拉病毒感染藥物迫在眉睫。直接靶向病毒的藥物等可能導(dǎo)致耐藥株的產(chǎn)生，而作用于細(xì)胞宿主的藥物則可以很大程度上避免耐藥株的出現(xiàn)。

　　2021年10月，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院丁強(qiáng)課題組與藥學(xué)院饒燏課題組合作，在《抗病毒研究》(Antiviral Research)雜志上發(fā)表題為“靶向二氫乳清酸脫氫酶的新型喹諾酮類化合物在體外抑制埃博拉病毒感染”(Novel quinolone derivatives targeting human dihydroorotate dehydrogenase suppress Ebola virus infection in vitro)的研究論文。該論文評(píng)估了多種新型喹諾酮類化合物抑制埃博拉病毒感染的抗病毒效果，鑒定出兩種高效抑制埃博拉病毒感染的新型化合物，并進(jìn)一步揭示其通過作用于“嘧啶從頭合成通路”中關(guān)鍵的二氫乳清酸脫氫酶DHODH，發(fā)揮抗病毒感染活性。該研究成果對(duì)治療埃博拉病毒感染具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用價(jià)值。

　　埃博拉病毒的培養(yǎng)需在生物安全4級(jí)(BSL-4)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行，因此大大降低了篩選抗病毒藥物的效率。研究團(tuán)隊(duì)首先建立了安全可靠且模擬埃博拉病毒復(fù)制的細(xì)胞模型，對(duì)一系列新型的喹諾酮類化合物的抗病毒活性進(jìn)行篩選，結(jié)果表明RYL-687、RYL-686和RYL-681化合物抑制病毒感染的IC50(半抑制病毒濃度)均比瑞德西韋低，并且細(xì)胞毒性非常低。

　　隨后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)有效化合物的作用靶點(diǎn)進(jìn)行了鑒定(圖2)。之前研究表明喹諾酮類化合物可以和“嘧啶從頭合成通路”的二氫乳酸脫氫酶DHODH有相互作用。作者通過外源補(bǔ)給 “嘧啶從頭合成通路”上下游的代謝產(chǎn)物以及體外酶活實(shí)驗(yàn)，證明喹諾酮類化合物通過靶向DHODH發(fā)揮抗病毒功能。另外，DHODH還被報(bào)道可作為新冠病毒的藥物靶點(diǎn)，提示該靶點(diǎn)的廣譜抗病毒作用。

　　通過與中國(guó)科學(xué)院武漢國(guó)家生物安全實(shí)驗(yàn)室合作，利用埃博拉活病毒，在細(xì)胞水平上測(cè)試了上述三種化合物的抗病毒效果。化合物在活病毒感染的細(xì)胞模型上, 依然展現(xiàn)出比瑞德西韋更低的IC50值(圖3)，進(jìn)一步證明了以上化合物高效的抗埃博拉病毒感染活性。

　　清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院丁強(qiáng)研究員、藥學(xué)院饒燏研究員為該論文的共同通訊作者，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生龔明麗、藥學(xué)院楊毅慶博士為共同第一作者，武漢國(guó)家安全實(shí)驗(yàn)室黃弋和武漢病毒所鄧菲研究員為活病毒研究提供重要支持;上海巴斯德所鐘勁實(shí)驗(yàn)室甘天喻、藥學(xué)院饒燏實(shí)驗(yàn)室吳越和高紅英、中檢院王佑春實(shí)驗(yàn)室楊倩倩、聶建輝和黃維金以及復(fù)旦大學(xué)張榮亦為本研究作出重要貢獻(xiàn)。

　　本研究由中國(guó)科學(xué)院武漢生物安全國(guó)家實(shí)驗(yàn)室先進(jìn)客戶培育項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金以及清華大學(xué)人才引進(jìn)啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)等項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)的支持下完成。